医薬分子化学研究室

理論に基づいて新薬を作る

ビタミンDとビタミンD受容体

　活性型ビタミンDはカルシウム代謝を調節するホルモンですが、それ以外に細胞の分化誘導?増殖抑制、免疫調節など多彩な生理作用を持つ化合物です。活性型ビタミンDは核内受容体の一員であるビタミンD受容体に結合し、標的遺伝子の転写を制御することにより作用を発現します。活性型ビタミンD及びそのアナログは、骨疾患、免疫疾患などの治療薬として現在、臨床現場で使用されていますが、それ以外にも癌、動脈硬化、糖尿病などの医薬品としても期待されており、世界中で活発に研究されています。

　私たちは遺伝性疾患である２型くる病のテーラーメイド医薬品や骨Paget病(変形性骨炎)に有効なアンタゴニストをビタミンD受容体のX線結晶構造解析で可視化されるポケット構造に基づいて設計し、合成しています。また、それら合成化合物を用いて作用発現機構を構造生物学的に明らかにする基礎研究を行っています。

高度不飽和脂肪酸の誘導体の合成と標的分子の相互作用解析

　脂肪酸は多くの種類が存在します。臨床の現場ではメタボリックシンドロームの治療薬としてω-3系の高度不飽和脂肪酸であるDHAやEPA製剤が使用されています。また、研究の段階では高度不飽和脂肪酸の代謝物や誘導体は特徴のある生物活性をもつものが多く報告されています。

　私たちは生体成分である高度不飽和脂肪酸の潜在能力に着目しており、高度不飽和脂肪酸の有機合成を礎とし、設計?合成した誘導体の生物活性や標的とするタンパク質との相互作用を高い精度で解析しています。

　メタボリックシンドローム治療薬の代表的な標的分子の一つにPPARγがありますが、私たちはPPARγのポケット構造に基づき、リガンドの設計?合成を行いました。その結果、PPARγを活性化させる化合物としてDHA誘導体を見出すことができました。当該化合物が糖尿病のモデルマウスの血糖値を有意に改善させたことを報告しています。

　現在、治療薬に供することを目的とし、様々なメタボリックシンドロームの標的タンパク質に対し、有機化学、細胞を使用した実験、生物物理化学的手法を組み合わせた多面的なアプローチにより研究を行っています。